di Aldo Ferrara

La ridda di ipotesi, controipotesi e le conseguenti decisioni governative sulla pandemia indicano che ancora le idee non siano chiarissime. Aver lasciato lo stato dell’arte scientifico soltanto all’interpretazione dei biochimici e virologi, escludendo le valutazioni cliniche complessive, ha fatto sì che molti aspetti della malattia sfuggissero e con essi anche i momenti di prevenzione e di profilassi medica. La prevalente localizzazione del Covid19 nel Nord Italia può avere molte altre spiegazioni, oltre al default del Sistema di offerta di Salute. Proveremo a elencare quelli, che a parere nostro, possono essere chiamati in causa come fattori di rischio acceleratore, potenziatore e moltiplicatore dell’infezione virale.

Nei mesi successivi al primo esplodere della pandemia, si sono focalizzati nuclei di infezione a macchia di leopardo più per la scarsa conoscenza del fenomeno che per l’incuranza della popolazione. Solo approfondendo i fattori di reale rischio è possibile individuare i foci di prevalente localizzazione.

Primo fattore di Rischio potenziatore: Inquinanti e Tossici Gassosi

Sin dal 2001 abbiamo invocato che l’inquinamento atmosferico non solo nelle grandi città ma anche nei centri con minore offerta di TPL (Trasporto pubblico Locale) dovesse essere al centro dell’Agenda dei Sindaci.1 Le decine di migliaia di decessi per malattie cardio-polmonari lo richiedono. Anche l’OMS ha sposato questa causa, rimasta finora disattesa.234

Infatti non sfugge il ruolo della polluzione aerea come una delle possibili fonti causali. Di certo l’azione delle PM10, PM5, Pm0,1 favorisce lesioni croniche dell’apparato respiratorio, quanto di quello cardio-vascolare con la precoce aggregabilità piastrinica che determina alterazioni anche coronariche. I rilievi autoptici sui decessi attribuiti al Covid19 non sono ancora noti. Di sicuro la maggiore penalizzazione prognostica ha gravato sugli anziani, sia per la più alta aspettativa di vita che ha incrementato la fascia dei medesimi, sia per la la maggiore fragilità clinica dovuta alle inevitabili alterazioni degenerative dovute alla IV e V età. Ma non solo.

Negli ultimi decenni la situazione è notevolmente cambiata: dal 1950 al 1970, epoca della massima industrializzazione, si è registrata la più alta concentrazione di anidride solforosa (anni Cinquanta e Sessanta) dovuta a scarichi industriali (80%) e domestici (20%); dal 1980 al 1995 con l’esplosione del parco auto si sono verificate emissioni caratterizzate da ossidi di azoto (NOx) IPA e polveri (PM10-PTS) monossido di carbonio (CO); dal 1995 a oggi, l’introduzione delle prime misure legislative di contenimento – mediante l’obbligo di utilizzo di post-combustori catalitici e dei più recenti FAP antiparticolato– non ha arrestato la massiccia presenza di benzene, ossidi di azoto e PM10.

Va ricordato che gli NOx, oltre che gas serra, sono gas irritanti in specie per i soggetti affetti da Malattia Epiteliale come gli asmatici ed i rinitici (Ferrara A., 1995)5. Detti gas sono idonei ad evocare una condizione di flogosi epiteliale, nasale e bronchiale, testimoniata dall’aumento di neutrofili nel lavaggio bronchiale.

L’esposizione periodica, professionale e non, agli ossidi di azoto ha un effetto negativo sulle difese immunitarie umorali e cellulari, reattivo sull’attività dei macrofagi alveolari e depressivo sulla clearance muco ciliare (Schlesinger RB, 1987).67

Nella sperimentazione in vitro, l’esposizione di cellule epiteliali della mucosa nasale o bronchiale di volontari sani al biossido di azoto (NO2) all’ozono (O3) e alle particelle degli scarichi dei motori diesel determina la sintesi e il rilascio di mediatori pro-infiammatori, che comprendono eicosanoidi, citochine e molecole di adesione, (Mills et al., 1999).8

Anche Devlin, 1999, è concorde nell’osservazione sperimentale (inalazione di ossidi di azoto nella concentrazione di 3760 µg/m3 per 4 ore) circa le modificazioni della risposta cellulare, sia sull’animale sia sul soggetto volontario sano.

Particolarmente si sono registrate modificazioni nel numero delle cellule infiammatorie e nella concentrazione di mediatori solubili nel liquido di lavaggio bronco-alveolare con incremento di polimorfonucleati neutrofili, interleukina 6, interleukina 8, alfa1-antitripsina e attivatore tessutale del plasminogeno (Devlin et al., 1999).910

Quanto sopra comporta che l’inalazione di gas irritanti come gli NOx determini abbassamento della soglia di iperreattività del Tratto Respiratorio Integrato nel soggetto sano, nell’asmatico e nel rinitico (Ferrara et al., 2001)11. Le alterazioni che ne conseguono si configurano come “malattia dell’epitelio respiratorio”12 secondo un nuovo inquadramento nosografico. Ma comportano l’estensione della patologia alle strutture vascolari endoteliali.13 14 15con una patologia endoteliale. Dalla malattia dell’epitelio alla malattia dell’endotelio!

Secondo fattore di Rischio acceleratore: Malattia cardio-vascolare ed endoteliopatia

L’altra ipotesi di studio è quella della malattia endoteliale in cui il virus trova altro pabulum perfetto. Dai dati riportati dall’ISS al 5 maggio 2020, l’età media dei pazienti positivi al Covid 19 è pari a 62, mentre i decessi hanno raggiunto la percentuale del 70% nelle due decadi 70 e 80 con una mediana di 79 anni. Prima del ricovero in ospedale, il 27% dei pazienti deceduti COVID-19 positivi seguiva una terapia con ACE-inibitori e il 16% una terapia con Sartani (bloccanti del recettore per l’angiotensina). Le comorbidità sono prevalentemente di ordine cardio-vascolare e, in seconda analisi, broncopolmonari e renali. La Fig. 1 indica la distribuzione delle comorbidità per singola identificazione nosografica e per raggruppamento nosografico.

Fig. 1 Distribuzione percentuale delle singole comorbidità nei pazienti affetti da Covid19 (Dati ISS al 24 aprile 2020)

In Italia l’alta l’incidenza delle malattie cardio-vascolari si embrica con lo straordinario numero di pazienti deceduti e positivi al Covid19. Nel nostro Paese, sono affetti da ipertensione arteriosa circa 19 milioni di pazienti, pari al 30% della popolazione. La cura più diffusa è quella con ACE inibitori (36,7%) e sartani ( 32%).

L’ipotesi di studio, non confermata, è quella che il SARS-Cov2 trovi un perfetto pabulum nelle alterazioni del circolo polmonare, specie in relazione all’insorgere di una complicanza maggiore quale la tempesta citochimica. Una sorta di autogol paradossale in cui la risposta immunitaria appare eccessiva, rispetto l’insulto virale, con un eccesso di risposta cellulare (Linfociti T helper).

Come noto, il sistema delle Di-peptil-di-peptidasi (Kininasi II) gioca una sorta di doppio ruolo. Da un lato controlla l’effetto vascolare dei peptidi e dall’altro la modulazione dei mediatori chimici flogogeni.

La cascata angiotensinica inizia con un decapeptide (Angiotensina I) inefficace perché rapidamente convertito nell’octapeptide Angiotensina II, proprio dall’Angiotensin Converting Enzyme (ACE). Ma il sistema è attivo anche sulla cascata dei mediatori chimici detti chinine, alla base del famoso storm. In pratica, la somministrazione di un inibitore di ACE influisce sui livelli di bradichina e derivati chininici e che l’inibizione dell’ACE rende più attivi importanti mediatori chimici come le sostanze P-like e le Kinine-like. Ne è la dimostrazione che uno degli effetti collaterali dei farmaci ACE-inibitori sia la tosse, secca, irritativa da blocco dei beta-recettori. Al pari, concomita spesso rinopatia ipersecretiva nel segno di eccitazione parasimpatica.16

Nel 2014 viene dimostrato un’ulteriore processo di degradazione da octapeptide dall’Angiotensina(1-7) (eptapeptide) esercitato dall’enzima ACE2 cui è attribuito un’azione di protezione, in corso di influenza aviaria letale. Lo dimostravano gli alti livelli ematici della proteina nei pazienti con migliore esito di guarigione. Bloccando il gene per l’ACE2 si osservava, invece, un severo danno polmonare nell’animale da esperimento infettato con H5N1, mentre la somministrazione di ACE2 umano restituiva la funzione dell’organo.171819202122232425

Certamente è larghissimo il ruolo dell’ACE nella biochimica della muscolatura liscia bronchiale e nel tessuto polmonare (Ferrara et al., 1994, Fig.1.5) e dunque va investigato se esista una sorta di possibile competitività tra Virus e Farmaci sui recettori ACE2.

Anche secondo Itoyama et al.,2004 34, sin dalla infezione SARS del 2003, questo ceppo virale può comportare una downregulation di ACE2 attraverso il legame della proteina SARS-CoV-Spike e quindi ridurre i livelli di Angiotensina(1-7). Fenomeno cruciale ai fini dell’instaurarsi dell’insufficienza cardio-polmonare acuta. Questo scenario spiegherebbe come questo membro della famiglia dei coronavirus “relativamente innocui” si sia trasformato in un virus letale.

Nel complesso, questi dati suggeriscono che la down-regulation o paralisi o disattivazione dei recettori ACE2, dovuta al contatto con il virus, induca una riduzione dell’angiotensina1-7 ed un aumento dell’angiotensina II, con conseguenti deleteri effetti pro-infiammatori, particolarmente a livello polmonare.

L’ipotesi, ancora da dimostrare, che la maggiore espressione di recettori ACE2 indotta da ACE-inibitori e sartani (up-regulation) possa favorire l’ingresso e la diffusione dei virus non limita la cascata degli eventi biochimici: in primis la down-regulation dei recettori ACE2, quindi la minore sintesi di angiotensina1-7 e, parallelamente, una maggiore disponibilità di angiotensina II con i suoi potenziali effetti pro-infiammatori. Secondo Verdecchia e coll., 2020, questa tipologia di farmaci induce comunque una maggiore produzione di angiotensina1-7, eptapeptide, ed ha dunque ha effetti “protettivi” (vasodilatazione, effetto antiproliferativo e antifibrotico) rispetto l’octapeptide-angiotensina II 26. Per ultimo, resta anche da dimostrare quale possa essere la reale efficacia degli ACE-inibitori e la capacità produttiva dell’eptapeptide angiotensina 1-7, in presenza della downregulation evocata in corso di infezione Covid. 2728293031

La ricerca dovrà dare risposte definitive e sollecite in questo senso. Un appello vigoroso è apparso sull’American J. of Cardiology in cui si invoca chiarezza scientifica perché i milioni di pazienti cardio-vascolari trattati con questa tipologia di farmaci da un lato e milioni di pazienti affetti da Covid19 dall’altro, non possono aspettare.323334

At present time, molti ricercatori sembrano escludere, su la scorta di ricerche su estese popolazioni di pazienti, un’interdipendenza negativa tra Covid19 e ACE-inibitori.3536373839404142

Ipotesi da acclarare. Indipendemente dagli studi favorevoli (59) alla prosecuzione del trattamento clinico, il modello dovrà avvalersi di ulteriori studi bio-farmacologici. Ma l’alta percentuale di vasculopatici nella casistica di Covid19 indirizza sicuramente verso un’interferenza del virus nella biochimica cardio-polmonare (Montebelli. 2020)43. L’Enzima ACE è in spiccato aumento nelle malattie sistemiche a prevalente localizzazione polmonare e in forte decremento nelle patologia bronchiali. In ultima analisi, va chiarito se a) la penetrazione del virus Covid19 nel territorio alveolare (pneumopatia a prevalente interesse vascolo-interstiziale) presenti correlazione significativa con l’up-regulation di ACE2 in quel distretto e b) se gli ACE-inibitori possano essere attivi in presenza di ACE2-downregulation. Così come appare verosimile, ma da confermare, che gli inquinanti, anziché “trasportare” il virus come carrier, abbiano potenziato la cytokine storm, aumentandone l’effetto infiammatorio.

Anche se molte cognizioni vanno acquisite sulla patogenesi della malattia, il suo andamento clinico e il coinvolgimento di pazienti vasculopatici ne fa una patologia a target endoteliale piuttosto che epiteliale, più cardio-vascolare che broncopolmonare. La stessa polmonite, che appare di natura interstiziale, è in realtà a prevalente localizzazione vascolo-connettivale.

Terzo fattore di Rischio moltiplicatore: Sindrome Metabolica

La motivazione patogenetica risiede nel fatto che le concause sopra esposte sono fattori di alto rischio di endoteliopatia, la complicanza maggiore della patologia Covid19, unitamente alla CID (Coagulazione Intravascolare Disseminata).

Le sequele metaboliche sono in fondo lo specchio dei tempi che viviamo. Premesso che ancora molto è da studiare, appare comunque che lo stile di vita oggi in Italia, quello che definimmo Oil Lifestyle,44 caratterizzato da sedentarietà, disordine alimentare e rifiuto delle attività sportive, incida largamente sul rischio Covid19. Alla data del 2017, sembra che gli abitanti del pianeta si dividano in due categorie: denutriti pari a 821 milioni di persone (circa 1 su 9) mentre 672 milioni (circa 1 su 8) super-alimentati sono a rischio obesità45.46.

Dal Rapporto UNICEF 2019, il 36% dei giovani tra 5 e 19 anni è in franca tendenza all’obesità. Per quanto attiene gli adulti italiani, i dati Istat denunciano un 35,5% in sovrappeso, 10,4% in condizione di franca obesità. Sempre secondo l’ISTAT, stando ai dati del 2016, circa 10 milioni 400 mila persone denuncia abitudine al fumo di sigaretta), il 22,6% di aver fumato in passato e il 56,1% di non aver mai fumato. La sedentarietà si riproduce nel 43,4% contro il 34,8% degli uomini.

In agguato dunque la sindrome metabolica caratterizzata da diabete, obesità, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, fumo di sigaretta e ipertensione arteriosa (Fig.2).

Fig. 2 Schema semplificato dei momenti patogenetici dell’Endoteliopatia nella Sindrome metabolica

Quarto fattore di rischio: contesto socio-economico e urbano

Una Pandemia come quella del Covid va dunque analizzata in tutta la sua complessità che non sia solo infettivologica, virologica o soprattutto clinica. Fa parte di un contesto clinico complesso, intricato rispetto alla comune Influenza A e che si attesta come trigger di sequele cardio-respiratorie di alta gravità.

Tali motivazioni inducono a ritenere che si renda necessaria un’analisi accurata che svisceri stile di vita e che dunque deve riguardare anche il contesto sociale, specie in conseguenza all’urbanizzazione, il maggiore afflusso di abitanti nelle Megalopoli. Il maggiore affollamento, l’aumento di densità popolativa, la riduzione pro capite dell’offerta dei servizi essenziali come quello sanitario ha determinato una progressiva deficienza della Municipalità a far fronte ai guasti clinici.

Si spiega anche così la partenza di foci virali da aree densamente popolate come quelle cinesi (Shangai è una Megalopoli di circa 24 milioni di abitanti, Wuhan da dove è partito il primo focolaio, consta di 11 milioni di abitanti, al pari di Londra o Mosca). In quelle aree il livello endemico di patologie virali può facilmente, per varie e indefinite cause, trasformarsi in picco epidemico, con una trasmissione ancora più facile realizzare.

La densità abitativa italiana media è di circa 200 persone/km2. Le macroaree del Nord sono sicuramente quella più alta densità (Fig.3).

Fig.3 Densità popolativa nelle macroaeree regionali italiane

Tuttavia quello che i dati ufficiali non possono dire è che occorre operare un distinguo tra densità ufficiale, statica e quella dinamica ove giocano più fattori. Nella società d’oggi gli scambi di merci materiali e immateriali (commerciali, relazionali) costituiscono il tessuto del terziario avanzato che è il fulcro dell’economia del Nord Italia e quindi molti dati di densità subiscono modificazioni acceleratrici non ancora noti. Ad esempio la Lombardia ufficialmente consta di 10 milioni di abitanti con una densità di 400 ab./km2, ossia il doppio della media italiana. Ma la sua densità popolativa dinamica la porta verosimilmente ad una cifra più alta fino a duemila abitanti per kmq).47

Colpisce inoltre che le aree più colpite dal Covid19 siano quelle a maggiore densità di scambi commerciali, ove prevale la mobilità intensa delle merci materiali e immateriali. Lombardia, Veneto, Emilia Romagna e Marche, sedi degli impianti di terziario e di Piccole e Medie Imprese, sono strettamente legate da corridoi autostradali (A1, A4, A14) spine dorsali del trasporto merci con flussi estremamente elevati ed in connessione con Francia a ovest e con Slovenia, Ungheria e Romania Est, intensificati dagli scambi dell’unica dorsale adriatica italiana (A14 e SS16).

Appare dunque del tutto evidente che, almeno per quanto concerne l’Italia, lo stile di vita, i fattori socio-economici, la mobilità su gomma, l’inquinamento e altri fattori ambientali abbiano fortemente concorso nella diffusione della pandemia, colpendo i soggetti della IV età, più deboli e meno protetti.

In attesa di poter aggiornare i dati italiani, per quanto attiene al Covid, autori USA indicano nell’obesità, nel fumo, nel diabete e nelle patologie croniche polmonari (BPCO) i principali fattori di rischio Covid, nell’ordine. 48

Il Caso Svizzera

Tutto diverso in Svizzera quanto ad epidemiologia del Covid, rispetto ad altri paesi europei. Malgrado la conformazione oro-geografica della Confederazione, i trasporti sono prevalentemente assicurati su ferro limitando l’accesso e il transito delle merci su gomma nelle gallerie del S. Gottardo e Monteceneri.

Nel periodo marzo-luglio 2020, i contagiati elvetici sono stati solo 34 mila su 8 milioni di abitanti (1,5 milioni in meno della Lombardia) con 1.701 decessi, a fronte dei 17 mila decessi lombardi. Appare evidente che fattori come quello oro-geografico, quello climatologico e la variante traffico merci su ferro ( in Svizzera ammonta al 70%) siano stati determinanti nella preservazione elvetica dall’infezione virale.

In conclusione siamo pienamente in accordo con quanto affermato nella Great Barrington Declaration (https://gbdeclaration.org/dichiarazione-di-great-barrington/) a firma degli epidemiologi Martin Kulldorff, Sunetra Gupta, Jay Bhattacharya, rispettivamente delle Università di Harvard, Oxford e Stanford

……”le attuali politiche di blocco stanno producendo effetti devastanti sulla salute pubblica, a breve e lungo periodo. I risultati (solo per citarne alcuni) includono tassi di vaccinazione infantile più bassi, peggioramento degli esiti delle malattie cardiovascolari, meno screening per il cancro e deterioramento della salute mentale – con la conseguenza che questo porterà negli anni a venire a un aumento della mortalità, con la classe operaia e i membri più giovani della società che ne soffriranno il peso maggiore.”

In Italia la sofferenza dei malati cronici, avulsi dalle sedi di cura, l’allungamento dei tempi d’attesa per interventi diagnostici e terapeutici fino alla triplicazione dei tempi, sta mietendo più vittime del SARS-Cov-2 e la penalizzazione sul versante economico sta piagando il Paese.

L’individuazione dei veri soggetti a rischio, la loro protezione totale con il distanziamento effettivo, oltre alle normali misure di contenimento, potrebbe sortire effetti più favorevoli di quelli ipotizzati.

Aldo Ferrara

Tratto dai volumi “Salute e Ambiente, diritti feriti” in coll. Con P. Costanzo e “Target Polmone!” con G. Tarro e L. Sisti, SEU ed. 2020

Note:

1 Ferrara A. et al. Obiettivo Qualità della Vita. Ambiente Atmosferico e Salute Respiratoria, TIERRE ed., Firenze , 2001

2 The Lancet Commission on pollution and health, 2017.

3 WHO. European cities in the 21st century: making a difference. WHO Regional Office for Europe, Copenhagen 2017.

4 WHO. Air pollution and child health: prescribing clean air” World Health Organization 2018

5 Ferrara A- et al. Fisiologia e Fisiopatologia del Tratto Respiratorio Integrato. Valeas Med. ED., 1995

6 Schlesinger RB. Effects of intermittent inhalation exposures to mixed atmospheres of NO2 and H2SO4 on rabbit alveolar macrophages. J Toxicol Environ Health;22:301-12, 44, 1987

7 Schlesinger RB. Intermittent inhalation of nitrogen dioxide: effects on rabbit alveolar macrophages. J Toxicol Environ Health;21:127-39, 1987

8 Mills PR, Davies RJ, Devalia JL. Airway epithelial cells, cytokines, and pollutants. Am J Respir Crit Care Med 160:1999

9 Devlin RB, Horstman DP, Gerrity TR, Becker S, Madden MC, Biscardi F, Hatch GE, Koren HS. Inflammatory response in humans exposed to 2.0 ppm nitrogen dioxide. Inhal Toxicol;11 (2):89-109, 1999

10 Ferrara A., Bisetti A., Terapia Inatoria, oggi, Piccin, Ed., 1998

11 Ferrara A. et al., Obiettivo Qualità della vita. Ambiente Atmosferico e Salute Respiratoria, TIERRE ed., Firenze 2001

12 Mills PR, Davies RJ, Devalia JL. Airway epithelial cells, cytokines, and pollutants. Am J Respir Crit Care Med 160:1999

13 Ferrara A. et al. Fisiologia e Fisiopatologia del Tratto Respiratorio Integrato. Valeas Med. ED., 1995

14 Schlesinger RB. Effects of intermittent inhalation exposures to mixed atmospheres of NO2 and H2SO4 on rabbit alveolar macrophages. J Toxicol Environ Health;22:301-12, 44, 1987 e Schlesinger RB. Intermittent inhalation of nitrogen dioxide: effects on rabbit alveolar macrophages. J Toxicol Environ Health;21:127-39, 1987

15 Devlin RB, Horstman DP, Gerrity TR, Becker S, Madden MC, Biscardi F, Hatch GE, Koren HS. Inflammatory response in humans exposed to 2.0 ppm nitrogen dioxide. Inhal Toxicol;11 (2):89-109, 1999

16 Ferrara A. Mastrangeli A., Bisetti A. L’Enzima Convertitore dell’Angiotensina nelle affezioni cardio-polmonari e sistemiche, Progressi Clinici, Piccin, 1994

17 Muthiah Vaduganathan, Orly Vardeny, Thomas Michel, John J.V. McMurray, Marc A. Pfeffer, Scott D. Solomon. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19 List of authors. New England J. Of Medicine, mars 2020

18 Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003;426:450-454

19 Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020 March 11 (Epub ahead of print).

20 Sommerstein R, Gräni C. Preventing a COVID-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal COVID-19. BMJ 2020;368:m810m810 (https://www.bmj.com/content/368/bmj.m810/rr-2. opens in new tab).

21 ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. Circulation 1998;97:22022212.

22 Keiji Kuba et al.,A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury.Nature Medicine volume 11, pages 875–879(2005)

23 Itoyama S1, Keicho N, Quy T, Phi NC, Long HT,Ha LD, Ban VV, Ohashi J, Hijikata M, Matsushita I, Kawana A,Yanai H, Kirikae T, Kuratsuji T, Sasazuki T. ACE1 polymorphism and progression of SARS. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Oct 22;323(3):1124-9.

24 Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature 2005;436:112-6.

25 Zambelli V, Bellani G, Borsa R, et al. Angiotensin-(1-7) improves oxygenation, while reducing cellular infiltrate and fibrosis in experimental acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med Exp 2015;3:44.

26 Verdecchia P., Reboldi G., Cavallini C., Mazzotta G., Angeli F. ACE-inibitori, sartani e sindrome respiratoria acuta da coronavirus 2, G. Ital Cardiol. 2020;21(5):321-327

27 Muthiah Vaduganathan Orly Vardeny, Thomas Michel, John J.V. McMurray, Marc A. Pfeffer, Scott D. Solomon. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19 List of authors. New England J. of Medicine, mars, 2020

28 Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003;426:450-454

29 Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020 March 11 (Epub ahead of print

30 Sommerstein R, Gräni C. Preventing a COVID-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal COVID-19. BMJ 2020;368:m810m810 (https://www.bmj.com/content/368/bmj.m810/rr-2. opens in new tab).

31 ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. Circulation 1998;97:22022212.

32 American College of Cardiology. HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in COVID-19. March 17, 2020

33 Blanchard S. Medicines taken by 6.6 million people with high blood pressure and diabetes could raise the risk of deadly coronavirus symptoms, scientists claim. Daily Mail. March 13, 2020

34 Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA,Solomon SD. Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;382:16531659.

35 Ferrario CM et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2.Circulation. 2005 May 24;111(20):2605-10. Epub 2005 May 16.

36 Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, et al. (July 2005). “Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure”. Nature. 436 (7047): 112–6.

37 Jarcho J.A.,Julie R. Ingelfinger J.R,Mary Beth Hamel M.B., D’Agostino, Sr. R.B.and Harrington D.P. Inhibitors of the Renin–Angiotensin–Aldosterone System and Covid-19, N.E.J.M., DOI: 10.1056/NEJMe20129242020

38 Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, et al. (August 2005). “A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury”.Nature Medicine. 11 (8): 875–9. doi:10.1038/nm1267. PMID 16007097

39 Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–angiotensin–aldosterone system blockers and the risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2006923.

40 Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.

41 Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors and risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2008975.

42 Zheng, Y., Ma, Y., Zhang, J. et al. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol (2020). https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5

43 Montebelli M.R. Il cuore ai tempi del Covid19, CEMAD, Policlinico Gemelli, Marzo 2020

44 Ferrara A., Venturelli C,Sgandurra C., Giambartolomei S., Azzarà V., La vita al tempo del petrolio. Agora&CO, Lugano, 2017

45 FAO,OMS, UNICEF, IFAD, WFP The State of Food Security and Nutrition in the World 2018. Building climate resilience for food security and nutrition, settembre 2018

46 Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. Lancet 2017; 390: 2627–42

47 Annuario 2019. I dati dell’Area Metropolitana di Milano, pag.9.

48 Poland Gregory, SARS-CoV-2: a time for clear and immediate action. Lancet Infect Dis 2020 Published Online March 31, 2020

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